El ADN contiene las instrucciones, los genes, para codificar proteínas que llevarán a cabo funciones concretas en el organismo. Pero en el genoma humano aparecen millones de variantes cuya caracterización y comprensión de su función permanece como una clave en el campo de la genética.
El proyecto internacional GTEx (Genotype-Tissue Expression), liderado por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos ha centrado sus esfuerzos en abordar esta cuestión. Hoy, el consorcio da a conocer su último conjunto de investigaciones -15 en total, publicadas en varias revistas científicas, entre ellas Science , Cell y Genome Biology - correspondientes a la tercera y final fase del proyecto.
Supone la culminación de una década de trabajo que nació con el objetivo de estudiar cómo la variabilidad genética impacta en la expresión de genes en múltiples tejidos de personas sanas para así entender mejor el papel de la genética en funciones biológicas, como por ejemplo la actuación del sistema inmune, y rasgos complejos, como las enfermedades.
Según Manuel Muñoz, estudiante de doctorado en el equipo de bioinformática y genómica de Roderic Guigó del Centre de Regulació Genòmica (CRG), el cual ha formado parte del proyecto, este supone generar “un mapa de asociaciones entre genes y cambios en el genoma para luego poder ligar estos cambios con el riesgo de padecer una enfermedad concreta o con funciones biológicas específicas”.
La investigación que detalla los resultados globales del estudio se publica en Science y completa el trabajo del proyecto GTEx después de análisis de las etapas anteriores publicadas en 2015 y 2017. Para esta fase final se ha analizado un mayor número de tejidos e individuos en comparación con la fase piloto y la intermedia. En total se examinaron más de 17.000 secuencias de ARN.
El consorcio detalló aún más las variantes genéticas que afectan la expresión génica, es decir, la actividad reguladora de un gen. Aprovechando la gran diversidad de tejidos, los resultados proporcionan información sobre la especificidad de los efectos genéticos para cada uno de ellos. De esta forma, se muestra que la composición celular del tejido es un factor clave para comprender los mecanismos reguladores de genes en cada uno de ellos, ya que se identifican múltiples regulaciones que dependen del tipo de célula.
Los resultados revelan también diferencias específicas en la expresión de los genes según la ascendencia y el sexo. En la segunda característica se ha centrado el estudio dirigido por Barbara Stranger y con Meritxell Oliva como coautora principal, ambas investigadoras en la Universidad de Chicago (EE.UU.), publicado en Science . El equipo halló que más de un tercio (37%) de los genes muestran una expresión sesgada por el sexo biológico, definido como personas con cromosomas XX (mujeres) o XY (hombres), en al menos un tipo de tejido.
El grupo vio además que estos genes que muestran diferencias no se distribuyen de manera azarosa, sino que pueden concentrarse en funciones biológicas específicas como el metabolismo de fármacos, la respuesta inmune, genes relacionados con cáncer, metabolismo de la grasa
Según explica Oliva, estas diferencias, aunque muy abundantes, resultan muy pequeñas. “No sabemos muy bien qué importancia tienen en cuanto a impacto en rasgos complejos”, dice la investigadora. Las futuras investigaciones tendrán que desentrañar su papel.
Consorcio internacional
El trabajo que constituye una potente herramienta para estudiar enfermedades desde un punto de vista genético
Tras analizar la expresión genética, el equipo dio un paso más allá. La investigación cuenta con una segunda parte, centrada en la regulación genética, que trató de responder a la siguiente cuestión: tener una configuración genética concreta en función del sexo, ¿hace que un gen se exprese de manera diferente?
“Hallamos 58 vínculos que no se verían si no se tiene en cuenta el sexo”, explica Muñoz. Es decir, el equipo identificó 58 asociaciones con rasgos complejos impulsadas por la regulación genética de la expresión génica que aparecían en un solo sexo. Se trata de un número pequeño, pero a su vez relevante ya que muestra cambios en el genoma que no se hubieran encontrado obviando esta variable.
Por tanto, una de las implicaciones de la investigación es subrayar la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en la genética humana y en los estudios de genómica. “Creemos que es quizás uno de los aspectos más importantes de este estudio”, coinciden Manuel Muñoz y Meritxell Oliva.
Según señalan ambos investigadores, sus resultados podrían resultar relevantes para el campo de la medicina especializadapues pueden ser informativos, por ejemplo, de diferencias en el metabolismo de un medicamento en los distintos sexos.
En conjunto, el nuevo atlas proporciona una importante herramienta de cara a futuras investigaciones. De esta forma se ha creado un complejo catálogo que, en palabras de Laura M. Zahn, autora del artículo introductorio publicado hoy en Science sobre el tema, “prepara el escenario para la futura exploración de los efectos de las variantes tanto comunes como extrañas que subyacen al conjunto de la humanidad”.
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