Enfermedades autoinflamatorias: cuando nuestra primera línea de defensa se descontrola

 Imagine que padece episodios de fiebre con una frecuencia tan exacta que puede predecir cuándo tendrá lugar el próximo. O que un día deja de oír sin causa aparente. O que otro, de repente, le asalta un dolor inhabilitante en el abdomen.

Esto es lo que puede experimentar quien sufre una enfermedad autoinflamatoria. Ocurre cuando una parte de su sistema inmunológico está descontrolado y produce inflamación excesiva, casi siempre sin causa aparente. Aunque a veces puede detonarla un estímulo inesperado, como el frío.

Recientemente, muchos de los afectados han empezado a recibir un diagnóstico genético y tratamientos immunológicos específicos. Algunos de estos, muy punteros, incorporan fármacos biológicos y anticuerpos monoclonales. 

A continuación ahondaremos en este conjunto de enfermedades, que empezaron a entenderse mejor hace relativamente poco tiempo.

El primero en actuar

Comencemos por recordar que el sistema inmunitario se divide en innato y adaptativo. El innato es el primero en actuar cuando un patógeno entra en nuestro organismo o se produce una lesión, como la congelación de un miembro o un golpe. Intentará eliminar el patógeno (si lo hubiera) y reparar el tejido afectado. En múltiples ocasiones, su acción pasa inadvertida, puesto que puede frenar la infección o el daño sin apenas producir síntomas, algo que hemos aprendido bien con la covid-19.

El sistema inmunitario innato comprende, entre otros elementos, las mucosas, diversos tipos de células –como los macrófagos, neutrófilos y mastocitos– y proteínas, como el llamado sistema del complemento. Previsiblemente, estos mecanismos de defensa se despliegan en las zonas de entrada a nuestro organismo, como la piel y las mucosas. 

Pero no solo se encuentran allí: hoy en día sabemos que existen componentes de la inmunidad innata en prácticamente todas nuestras células y por ello se ha empezado a denominar inmunidad celular intrínseca. 

Por ejemplo, una gran mayoría de las células, como las epiteliales del pulmón, poseen en su interior receptores capaces de detectar los virus y mandar señales para establecer un estado antiviral que contribuya a evitar su replicación. Esto frena la maquinaría celular y produce unas moléculas denominadas citoquinas, como los interferones tipo I, que alertan y preparan a otras células para combatir la infección. 

Otros receptores del interior celular pueden identificar elementos de patógenos, como las bacterias, y formar unos complejos moleculares sofisticados denominados inflamasomas. Gracias a ellos, la célula produce potentes citoquinas inflamatorias, como la interleuquina 1-beta (IL-1β) o la IL-18.

Directamente a la diana

Después del sistema inmunitario innato, entra en acción el adaptativo, que desarrolla una respuesta adaptada al patógeno concreto, como su nombre indica. Principalmente genera anticuerpos, producidos por los linfocitos B, y células T específicas para un antígeno, la partícula de algún componente del patógeno. A la vez crea una memoria específica para que la próxima respuesta al mismo intruso o a uno parecido sea más rápida y mejorada. 

Las enfermedades autoinmunes se caracterizan porque el sistema inmunitario, erróneamente, reconoce como antígeno algún elemento de nuestro cuerpo y genera fuego amigo. 

En este grupo de afecciones actúan los llamados autoanticuerpos –anticuerpos dañinos como los que bloquean al receptor de la acetilcolina en la enfermedad miastenia gravis– o los clones de linfocitos T autorreactivos –como los que destruyen la mielina en la esclerosis múltiple–.

¿Qué son las enfermedades autoinflamatorias?

El término enfermedad autoinflamatoria fue acuñado en 1999 por Daniel Kastner, investigador del Instituto de Salud Americano (NIH), y sus colaboradores. De esa manera indicaban que no la causa una infección y que no se detectan autoanticuerpos ni clones de linfocitos T autorreactivos. En resumen, no hay que confundir autoinmunidad con autoinflamación.

Estas dolencias se desencadenan por una alteración de algún componente del sistema inmunitario innato y se manifiestan con síntomas como:

-Episodios recurrentes de fiebre. Este subgrupo se conocía anteriormente como “síndromes de fiebres periódicas”.

-Inflamación generalizada o localizada en las articulaciones, membranas serosas (las que envuelven órganos como el abdomen y las meninges), piel, oído, ojos, intestino y otros órganos.

-Alteraciones óseas, una distribución diferente de la grasa corporal, etc.

Actualmente se han descrito en torno a unas 70 enfermedades autoinflamatorias , incluidas algunas con características de lupus y psoriasis. Una manera de clasificarlas es atender a cuál es su mediador inflamatorio principal, y así se distinguen las siguientes:

1. Mediadas por interleuquinas IL-1β y IL-18, como la fiebre mediterránea familiar y el síndrome autoinflamatorio familiar por frío. 

2. Causadas por interferones tipo I (IFN-I), denominadas interferonopatías, como el síndrome CANDLE o SAVI. 

3. Otras, en las que están implicadas la citoquina TNF-α, la proteína NF-kB, etc.

Se trata de enfermedades raras que suelen aparecer en el periodo neonatal o la infancia. En los casos más leves pueden pasar inadvertidas, aunque cada vez menos gracias a su redescubrimientoy a la mejora de las técnicas de diagnóstico genético. Nos centraremos en una de las más ilustrativas.

Fiebre mediterránea familiar

Se denomina así porque provoca brotes de fiebre recurrente y es relativamente habitual en los países del área mediterráneo oriental, como Armenia y Turquía, aunque también se registran casos en España. 

También se caracteriza por desencadenar episodios de inflamación, que generalmente duran de 2 a 3 días. Estos se presentan con otros síntomas, como dolor abdominal (peritonitis), artritis dolorosa con inflamación de las articulaciones, dolor de pecho (pleuritis) o ronchas en la piel.

Es una dolencia hereditaria cuyo gen responsable, MEFV, fue mapeado en el cromosoma 16 y finalmente identificado en 1997. Este gen produce una proteína llamada pirina (en referencia al término pirógeno, que genera fiebre). Antes se conocía como marenostrina, por la distribución de la mayoría de casos en el Mediterráneo, el Mare Nostrum de la Antigüedad.

La proteína pirina es capaz de reconocer determinadas alteraciones que los patógenos producen en una proteína, la GTPasa Rho, encargada de regular el esqueleto de la célula (citoesqueleto). Es decir, en este caso no detecta directamente al intruso dañino, sino el rastro que deja. 

Ciertas mutaciones producen una activación potente de pirina que resultó ser beneficiosa frente a la peste bubónica, causada por la bacteria Yersinia pestis. Por ello se postula que, favorecidas por la selección natural, se mantuvieron en la población.

Para terminar, hay que recordar que septiembre es el Mes Mundial de las Enfermedades Autoinflamatorias y que, en concreto, el 17 se celebra el Día Mundial de la Fiebre Mediterránea Familiar. Sirva esta pequeña contribución para ayudar a visibilizarlas.