Una nueva estructura en el ADN clave para alargar la vida y luchar contra el cáncer

 Por  Omar Kardoudi

Un nuevo descubrimiento científico ha conseguido arrojar luz sobre uno de los causantes principales del envejecimiento: los telómeros, unas estructuras que se encargan de proteger la información genética de los cromosomas de las células. Los investigadores han descubierto que los telómeros tienen una nueva estructura que no se conocía hasta ahora y que ayudará a entender su funcionamiento y a crear terapias que nos permitan vivir más y mejor.

Científicos y compañías en todo el mundo están trabajando para desentrañar el mecanismo que activa el envejecimiento celular en los humanos. Se están invirtiendo miles de millones para crear laboratorios con los mejores equipos e investigadores con el objetivo de descubrir nuevas terapias que reviertan los efectos de la edad y nos permitan llegar a mayores con la mejor calidad de vida posible.

Incluso se han hecho estudios del impacto económico del éxito de este tipo de terapias, que prometen acabar con enfermedades relacionadas con la edad como el alzhéimer, la diabetes o algunos tipos de cáncer. Según los investigadores, cada año que se extiende la vida de la gente puede suponer unos 38 billones de euros extra a la economía.

Pero para llegar a eso primero hay que entender en profundidad en qué consiste el envejecimiento celular. Uno de los principales objetos de estudio en este campo son los telómeros, las tapas que hay en los extremos de nuestros cromosomas que se encargan de proteger la información del ADN de las células. Cada vez que la célula se divide, los telómeros de los cromosomas se van desgastando hasta que esta protección desaparece y los daños en el ADN acaban provocando que las células dejen de dividirse, queden inactivas y se conviertan en senescentes (células zombie que producen inflamaciones y causan enfermedades relacionadas con la edad). 

Hasta ahora se conocían dos tipos de estructuras de ADN en los telómeros, pero un grupo de investigadores de la Universidad de Leiden, en Países Bajos, y de la Universidad Tecnológica de Nanyan, en Singapur, ha encontrado una nueva. Este descubrimiento, publicado recientemente en un artículo de la revista Nature, puede ayudar a profundizar en el conocimiento de los mecanismos del envejecimiento y adelantar el desarrollo de terapias para combatirlo.

Según explican los investigadores, el ADN que se encuentra entre los telómeros mide dos metros de largo, con lo que se tiene que plegar extraordinariamente para que quepa dentro de una célula. El ADN se envuelve alrededor de unos paquetes de proteínas y juntos forman unas estructuras que se llaman nucleosomas. La forma final recuerda a la de un rosario, con los nucleosomas haciendo de cuentas y los trozos de ADN libres representado la cuerda. 

Esa cadena se vuelve a plegar de nuevo y su forma final depende de la longitud del ADN que hay entre las cuentas, los nucleosomas. Los científicos ya conocían dos de esas estructuras de pliegue (representadas en la imagen bajo estas líneas): una con dos cuentas adyacentes que se pegan y tienen un trozo de ADN libre que cuelga entre ellas (A). Y otro en el que ese hilo de ADN es más corto y las cuentas adyacentes no consiguen pegarse y forman dos columnas (B).

En la nueva estructura descubierta por el equipo, los nucleosomas están mucho más juntos, por lo que ya no hay ADN libre entre las cuentas y el pliegue final toma forma de espiral (C).

Para encontrar esta nueva estructura, se echó mano de las propiedades físicas de estos elementos. John van Noort, investigador del Instituto de Física de Leiden y autor principal del estudio, utiliza métodos de la física para llevar a cabo los experimentos biológicos. En este caso, el equipo usó una combinación de potentes microscopios electrónicos (que utilizan un haz de electrones acelerados como fuente de iluminación) y la espectroscopía de fuerza molecular (capaz de medir las propiedades mecánicas de una proteína).

Los investigadores explican que para ver con más claridad cómo se pliega la cuerda hay que adherir un extremo del ADN a un cubreobjetos de cristal, mientras que el otro se pega a una diminuta bola magnética. Un conjunto de potentes imanes situados encima de esta bola tira de la cadena de cuentas y mide la cantidad de fuerza necesaria para separarlas. La imagen final de la estructura del ADN de los telómeros se consigue gracias al potente microscopio electrónico de los investigadores de Singapur. 

“La estructura es el santo grial de la biología molecular”, dice Van Noort, “Si conocemos la estructura de las moléculas, podremos saber mejor cómo se activan y desactivan los genes y cómo las enzimas de las células se ocupan de los telómeros: cómo reparan y copian el ADN, por ejemplo. El descubrimiento de la nueva estructura telomérica mejorará nuestra comprensión de estos mecanismos en el cuerpo. Y eso, a su vez, nos ayudará a estudiar el envejecimiento y enfermedades como el cáncer y a desarrollar fármacos para combatirlas”.

Un nuevo estudio aporta evidencias de que no fue un meteorito lo que mató a los dinosaurios

 

Según la versión más extendida, un meteorito enorme que impactó en el área de lo que hoy es Yucatán desencadenó una serie de desastres en cadena por todo el planeta que provocaron la extinción de los dinosaurios hace unos 66 millones de años. Un nuevo estudio defiende que esa versión no es cierta.

Sabemos por los registros fósiles que la Tierra ha pasado por cinco eventos en los que gran parte de la vida sobre el planeta sencillamente pereció. Sabemos el momento aproximado en el que tuvieron lugar esas cinco extinciones masivas, pero no qué las provocó exactamente. Los dos sospechosos más probables de esas extinciones son dos. El primero es la caída de grandes meteoritos cuyo impacto altera el clima del planeta a escala global. El segundo son períodos de intensa actividad volcánica cuyo efecto es similar de cada a la habitabilidad.

Cada año suelen salir estudios que aportan pruebas en dirección a uno u otro culpable, y esta vez les ha tocado a los volcanes. Un nuevo estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) aporta evidencias de que son los volcanes y no los meteoritos, los culpables de que cada cierto tiempo la vida en el planeta se vuelva muy complicada.

Lo que los autores del estudio explican es que cuatro de estas extinciones masivas (incluyendo la de los dinosaurios), están asociadas a erupciones volcánicas masivas. Es una relación demasiado constante como para considerarle mera casualidad. Sin embargo, solo la extinción masiva de hace 66 millones de años tiene un impacto de meteorito asociado. Las demás no pueden asociarse a ese tipo de evento por mucho que hemos buscado rastros de su existencia. “Nuestros resultados hacen muy difícil ignorar el papel que jugó el vulcanismo en estas extinciones”, explica el profesor de ciencias planetariasBrenhin Keller, uno de los autores del estudio.

¿A qué tipo de erupciones se refieren los autores? Desde luego a nada que hayamos visto en la corta historia del ser humano. Los volcanes de los que hablan se conocen como inundaciones de basalto, y son erupciones que cubren regiones enteras de lava. Por establecer una comparación, una inundación de basalto puede contener 100.000 kilómetros cúbicos de magma. La desastrosa erupción del Monte San Helena, en 1980, liberó tan solo un kilómetro cúbico de magma.

La erupción del volcán de Cumbre Vieja, en la Palma fue un chiste comparado con lo que los científicos describen.

Foto: Desiree Martin / AFP (Getty Images)

El problema de estas erupciones no es que los animales mueran por entrar en contacto con la lava. Es que son tan masivas que consumen grandes cantidades de oxígeno de la atmósfera y las sustituyen por otros gases menos amables como el monóxido de carbono. Las especies que tienen la mala suerte de pisar el planeta durante ese período sencillamente se asfixian.

Cuando se enfrían, esas masivas erupciones dejan tras de sí enormes zonas de roca basáltica conocidas como regiones ígneas. Conocmos al menos dos de esas regiones que están vinculadas temporalmente con erupciones masivas, una en lo que hoy es Siberia que tiene el tamaño de Australia. La otra, vinculada a la extinción de los dinosaurios, cubre toda la planicie de lo que hoy es el subcontinente indio.

Al contrastar las épocas de extinción masiva con inundaciones de basalto, los investigadores hallaron una correlación con un margen de error del 1%. La relación con impactos de meteorito conocidos, sin embargo, es mucho más débil.

Por supuesto, la acción de un meteorito en algunos de estos eventos no puede descartarse. Los autores del estudio explican que el meteorito de Chixulub probablemente agravó una situación que ya era muy grave debido al vulcanismo extremo. Lo que piden es que no se descarte la actividad volcánica como factor en estas extinciones, algo que sin duda nos podría ser útil si algún día a la corteza terrestre le da por querer extinguirnos. [PNAS vía Universidad de Dartmouth]

El linaje de los helechos arborescentes

 

El helecho arborescente Alsophila spinulosa. [Neil McAllister/Alamy Stock Photo]

Los helechos son peculiares. Verdes y foliáceos como las demás plantas de los bosques y las selvas, se reproducen en cambio como los hongos, liberando nubes de esporas. Y a diferencia de la mayoría de las plantas superiores, que se reproducen con semillas, muchos no precisan de pareja para consumar la fecundación. Estudios recientes calculan que divergieron de ellas hace unos 400 millones de años. 

Otro atributo distintivo de los helechos, o pteridófitas, es su enorme genoma, que, pese a esa fisiología singular y sus vínculos con las plantas superiores, apenas había sido estudiado. Hasta hace poco solo se habían secuenciado por completo dos genomas relativamente pequeños de pteridófitas, en contraste con las más de doscientas plantas con flores, o angiospermas. Eso convierte en noticia el que se haya secuenciado por primera vez el genoma de un helecho arborescente, Alsophila (Cyathea) spinulosa, un avance que ofrece pistas de cómo acumularon semejante cantidad de genes las plantas de su clase. 

«Si uno quiere conocer el origen de las semillas y de las flores, los helechos constituyen una referencia de suma importancia. Pero lo que quiero saber de veras es por qué su genoma es tan grande», afirma Fay-Wei Li, pteridólogo del Instituto Boyce Thompson de la Universidad Cornell y uno de los autores del nuevo estudio, publicado en Nature Plants. 

El equipo de Li ha descubierto que A. spinulosa acoge más de 6000 millones de pares de bases de ADN, mil millones más que el promedio de las angiospermas (en comparación, el genoma humano se compone de 3000 millones). El novedoso análisis indica que, hace más 100 millones de años, el antepasado de este helecho duplicó su genoma durante la replicación, un error frecuente en el reino vegetal, explica. 

Lo que no está tan claro es por qué los helechos arborescentes han conservado todo ese material genético; la mayoría de las plantas angiospermas que experimentan duplicaciones acaban recuperando el tamaño original del genoma. Este helecho habría acaparado los cromosomas, explica Li: «La llamo hipótesis de Marie Kondo: los cromosomas “aportan felicidad” a los helechos, pero no a las plantas con semilla.» En toda planta que se reproduzca asexualmente, el genoma grande puede dar nuevas oportunidades de mutaciones beneficiosas al tiempo que amortigua el efecto de las indeseables. Los helechos también son plantas longevas, así que evolucionan con cierta lentitud, lo que podría haber facilitado la retención de material genético. 

Gracias a la secuenciación del genoma entero, se han localizado también los genes responsables del peculiar pseudotronco (estípite) de este helecho, lo cual ofrece valiosas pistas sobre la evolución de los rasgos básicos de las plantas dotadas de tallos, opina Jan de Vries, biólogo evolutivo vegetal de la Universidad de Gotinga que no ha participado en el estudio. «La evolución es ingeniosa. Averiguar los programas moleculares que han prosperado nos permite saber qué es factible desde el punto de vista biológico y dónde se hallan los límites. Y con ese conocimiento, podemos comenzar a jugar en el campo de la biología sintética.

Malaquita

 

Enfermedades autoinflamatorias: cuando nuestra primera línea de defensa se descontrola

 Imagine que padece episodios de fiebre con una frecuencia tan exacta que puede predecir cuándo tendrá lugar el próximo. O que un día deja de oír sin causa aparente. O que otro, de repente, le asalta un dolor inhabilitante en el abdomen.

Esto es lo que puede experimentar quien sufre una enfermedad autoinflamatoria. Ocurre cuando una parte de su sistema inmunológico está descontrolado y produce inflamación excesiva, casi siempre sin causa aparente. Aunque a veces puede detonarla un estímulo inesperado, como el frío.

Recientemente, muchos de los afectados han empezado a recibir un diagnóstico genético y tratamientos immunológicos específicos. Algunos de estos, muy punteros, incorporan fármacos biológicos y anticuerpos monoclonales. 

A continuación ahondaremos en este conjunto de enfermedades, que empezaron a entenderse mejor hace relativamente poco tiempo.

El primero en actuar

Comencemos por recordar que el sistema inmunitario se divide en innato y adaptativo. El innato es el primero en actuar cuando un patógeno entra en nuestro organismo o se produce una lesión, como la congelación de un miembro o un golpe. Intentará eliminar el patógeno (si lo hubiera) y reparar el tejido afectado. En múltiples ocasiones, su acción pasa inadvertida, puesto que puede frenar la infección o el daño sin apenas producir síntomas, algo que hemos aprendido bien con la covid-19.

El sistema inmunitario innato comprende, entre otros elementos, las mucosas, diversos tipos de células –como los macrófagos, neutrófilos y mastocitos– y proteínas, como el llamado sistema del complemento. Previsiblemente, estos mecanismos de defensa se despliegan en las zonas de entrada a nuestro organismo, como la piel y las mucosas. 

Pero no solo se encuentran allí: hoy en día sabemos que existen componentes de la inmunidad innata en prácticamente todas nuestras células y por ello se ha empezado a denominar inmunidad celular intrínseca. 

Por ejemplo, una gran mayoría de las células, como las epiteliales del pulmón, poseen en su interior receptores capaces de detectar los virus y mandar señales para establecer un estado antiviral que contribuya a evitar su replicación. Esto frena la maquinaría celular y produce unas moléculas denominadas citoquinas, como los interferones tipo I, que alertan y preparan a otras células para combatir la infección. 

Otros receptores del interior celular pueden identificar elementos de patógenos, como las bacterias, y formar unos complejos moleculares sofisticados denominados inflamasomas. Gracias a ellos, la célula produce potentes citoquinas inflamatorias, como la interleuquina 1-beta (IL-1β) o la IL-18.

Directamente a la diana

Después del sistema inmunitario innato, entra en acción el adaptativo, que desarrolla una respuesta adaptada al patógeno concreto, como su nombre indica. Principalmente genera anticuerpos, producidos por los linfocitos B, y células T específicas para un antígeno, la partícula de algún componente del patógeno. A la vez crea una memoria específica para que la próxima respuesta al mismo intruso o a uno parecido sea más rápida y mejorada. 

Las enfermedades autoinmunes se caracterizan porque el sistema inmunitario, erróneamente, reconoce como antígeno algún elemento de nuestro cuerpo y genera fuego amigo. 

En este grupo de afecciones actúan los llamados autoanticuerpos –anticuerpos dañinos como los que bloquean al receptor de la acetilcolina en la enfermedad miastenia gravis– o los clones de linfocitos T autorreactivos –como los que destruyen la mielina en la esclerosis múltiple–.

¿Qué son las enfermedades autoinflamatorias?

El término enfermedad autoinflamatoria fue acuñado en 1999 por Daniel Kastner, investigador del Instituto de Salud Americano (NIH), y sus colaboradores. De esa manera indicaban que no la causa una infección y que no se detectan autoanticuerpos ni clones de linfocitos T autorreactivos. En resumen, no hay que confundir autoinmunidad con autoinflamación.

Estas dolencias se desencadenan por una alteración de algún componente del sistema inmunitario innato y se manifiestan con síntomas como:

-Episodios recurrentes de fiebre. Este subgrupo se conocía anteriormente como “síndromes de fiebres periódicas”.

-Inflamación generalizada o localizada en las articulaciones, membranas serosas (las que envuelven órganos como el abdomen y las meninges), piel, oído, ojos, intestino y otros órganos.

-Alteraciones óseas, una distribución diferente de la grasa corporal, etc.

Actualmente se han descrito en torno a unas 70 enfermedades autoinflamatorias , incluidas algunas con características de lupus y psoriasis. Una manera de clasificarlas es atender a cuál es su mediador inflamatorio principal, y así se distinguen las siguientes:

1. Mediadas por interleuquinas IL-1β y IL-18, como la fiebre mediterránea familiar y el síndrome autoinflamatorio familiar por frío. 

2. Causadas por interferones tipo I (IFN-I), denominadas interferonopatías, como el síndrome CANDLE o SAVI. 

3. Otras, en las que están implicadas la citoquina TNF-α, la proteína NF-kB, etc.

Se trata de enfermedades raras que suelen aparecer en el periodo neonatal o la infancia. En los casos más leves pueden pasar inadvertidas, aunque cada vez menos gracias a su redescubrimientoy a la mejora de las técnicas de diagnóstico genético. Nos centraremos en una de las más ilustrativas.

Fiebre mediterránea familiar

Se denomina así porque provoca brotes de fiebre recurrente y es relativamente habitual en los países del área mediterráneo oriental, como Armenia y Turquía, aunque también se registran casos en España. 

También se caracteriza por desencadenar episodios de inflamación, que generalmente duran de 2 a 3 días. Estos se presentan con otros síntomas, como dolor abdominal (peritonitis), artritis dolorosa con inflamación de las articulaciones, dolor de pecho (pleuritis) o ronchas en la piel.

Es una dolencia hereditaria cuyo gen responsable, MEFV, fue mapeado en el cromosoma 16 y finalmente identificado en 1997. Este gen produce una proteína llamada pirina (en referencia al término pirógeno, que genera fiebre). Antes se conocía como marenostrina, por la distribución de la mayoría de casos en el Mediterráneo, el Mare Nostrum de la Antigüedad.

La proteína pirina es capaz de reconocer determinadas alteraciones que los patógenos producen en una proteína, la GTPasa Rho, encargada de regular el esqueleto de la célula (citoesqueleto). Es decir, en este caso no detecta directamente al intruso dañino, sino el rastro que deja. 

Ciertas mutaciones producen una activación potente de pirina que resultó ser beneficiosa frente a la peste bubónica, causada por la bacteria Yersinia pestis. Por ello se postula que, favorecidas por la selección natural, se mantuvieron en la población.

Para terminar, hay que recordar que septiembre es el Mes Mundial de las Enfermedades Autoinflamatorias y que, en concreto, el 17 se celebra el Día Mundial de la Fiebre Mediterránea Familiar. Sirva esta pequeña contribución para ayudar a visibilizarlas.

una pierna amputada demuestra que hace 31.000 años ya había cirujanos

 hace 31.000 años, en la espesa selva de la isla de Borneo, un niño de entre 10 y 13 años sufrió una enfermedad o un accidente –los arqueólogos no lo saben con exactitud– que afectó gravemente a su pierna izquierda. Lo que sí se sabe es el remedio que se prescribió para salvar su vida: la amputación. Un protocirujano malayo procedió a seccionar su pierna a la altura de la espinilla, una operación sin anestesia, con un instrumental compuesto, con suerte, por piedras afiladas y sin medicinas o antibióticos para combatir las infecciones postquirúrgicas. Se trata de la intervención quirúrgica más antigua de la que se tiene noticia.

La escena debió parecer más una carnicería que una operación quirúrgica tal y como la conocemos hoy en día. Pero el resultado fue un éxito rotundo. El niño sobrevivió, su pierna cicatrizó razonablemente bien y el joven llevó una vida más o menos plena hasta su muerte, por causas desconocidas pero no relacionadas con esta amputación, a los 19 o 20 años. El esqueleto de este individuo fue encontrado en 2020 por un equipo de arqueólogos australianos e indonesios encabezado por el profesor de la Universidad de Griffith (Australia) Timoty Maloney enterrado en una cueva llamada Liang Tebo en una selva remota este de Borneo. La sección de su pierna sería la evidencia de esta primera operación de la historia, según acaban de publicar los investigadores en un artículo en la revista Nature.

LA MANO DE UN CIRUJANO

Los investigadores aseguran que las marcas de los huesos amputados presentan claras evidencias de haber sido provocadas por una intervención quirúrgica: las amputaciones debidas a un trauma o a un accidente "no causan un corte oblicuo limpio", como en este caso, y las que se producen por el ataque de un animal suelen presentar "fracturas trituradas y aplastadas", señala el estudio. En el caso de la amputación que nos ocupa el corte es similar al que produciría una cuchilla afilada de cirujano, completamente perpendicular al hueso.

Parte inferior del esqueleto en el que se aprecia la ausencia completa del tercio distal de la parte inferior de la pierna izquierda.

Foto: Tim Malloney

UNA CICATRIZACIÓN COMPLICADA

Los análisis confirmaron crecimientos óseos relacionados con la cicatrización y que los huesos no presentaban evidencias de una infección lo bastante severa como para haber dejado marcas permanentes en ellos. El pequeño tamaño de la tibia y el peroné izquierdos en comparación con la pierna sana sugiere que se trata de una herida de la infancia. El paciente "sobrevivió con la movilidad alterada y vivió, entre seis y nueve años más" asegura Timoty Maloney, para quien el descubrimiento "tiene importantes implicaciones para nuestra comprensión de la historia de la medicina". Significaría que algunos grupos humanos tenían conocimientos avanzados de anatomía y medicina como para llevar a cabo una operación tan complicada hace ya 31.000 años.

El pequeño tamaño de la tibia y el peroné izquierdos en comparación con la pierna sana sugiere que se trata de una herida de la infancia. El paciente "sobrevivió con la movilidad alterada y vivió, entre seis y nueve años más"

El responsable de la intervención debía de tener un conocimiento detallado de anatomía de las extremidades y de cómo seccionar un miembro sin provocar hemorragias tan importantes como las producidas por el corte de importantes venas y arterias. El hecho de que sobreviviera a la cirugía es un factor más destacado, si cabe todavía, que la propia intervención. En un ambiente tropical, las infecciones y las complicaciones postraumáticas tenían que estar forzosamente al orden de día, así que el cirujano debía conocer a la perfección las propiedades medicinales de las plantas locales, señala el estudio.

CONOCIMIENTOS PREHISTÓRICOS DE MEDICINA

Hasta ahora la evidencia arqueológica más antigua de una amputación eran los restos de un agricultor de hace 7.000 años en Francia al que le faltaba el antebrazo izquierdo. Los expertos consideraban que el desarrollo de la medicina compleja habría venido aparejado con el desarrollo de las sociedades agrícolas del Neolítico, pero este hallazgo demostraría que las sociedades cazadoras-recolectoras de la Edad el hielo también podrían haber tenido estos conocimientos tan complejos.

Según Maloney, estos conocimientos médicos tan avanzados debieron pasar de manera oral de generación en generación y se acumularon durante largo tiempo a través del método de ensayo y error. Para el investigador, falta saber si la complejidad de esta cultura médica estaba mucho más extendida o si las comunidades que habitaban Borneo hace 31.000 años tenían un grado inusualmente avanzado de competencia en esta área.