No hace falta salir de la Tierra para encontrar genomas alienígenas. Algunos virus de los que infectan las bacterias utilizan un alfabeto genético alternativo que difiere del utilizado por casi todos los demás organismos. Dos equipos están aportando detalles del funcionamiento de este sistema.
Tras más de cuatro décadas de gestación, los estudios demuestran que docenas de bacteriófagos (acortado como «fagos»), que es como se les conoce, incluyen en su genoma una nucleobase química denominada 2-aminoadenina (abreviada como Z) en vez de adenina, la A que acompaña a las T, C y G de los manuales de genética.
En un artículo en Science, la bióloga computacional Suwen Zhao y su equipo de la Universidad ShanghaiTech han descrito la síntesis del ADN con Z. «Desde hace mucho, los científicos soñamos con incrementar la diversidad de las nucleobases. Nuestro trabajo demuestra que la naturaleza ya había concebido cómo hacerlo.» Otros investigadores en Francia han publicado ideas parecidas en un par de artículos del mismo número de la revista.
A Steven Benner, experto en biología sintética y creador de la Fundación para la Evolución Molecular Aplicada en Alachua, Florida, el trabajo le parece trascendental y lo compara con el de Carl Woese, el microbiólogo estadounidense que descubrió una nueva rama de vida unicelular. «Representa el primer descubrimiento de una “biosfera oculta” desde que Woese identificara las arqueas hace medio siglo», comenta Benner.
Unión reforzada
Unos científicos de la Unión Soviética fueron los primeros en descubrir el ADN con Z a finales de los años setenta del siglo pasado en un fago de nombre S-2L que infecta las bacterias fotosintéticas. Observaron que el ADN del fago se comportaba de un modo extraño cuando sus dos hebras helicoidales se disociaban con calor. Lo habitual es que se necesite una temperatura mayor para romper la unión entre las nucleobases G y C que para romper la unión entre A y T, pero el ADN del fago se comportaba como si solo contuviera parejas de G y C. Los análisis subsiguientes del equipo soviético demostraron que en el fago se habían remplazado las A por Z, y que estas se unían con más fuerza a las T.
«Parecía algo transgresor», explica Philippe Marlière, inventor y genético en la Universidad de Évry, en las afueras de París, que ha liderado uno de los estudios de Science. ¿Por qué ese fago presentaba una nucleobase tan especial?
Los estudios posteriores demostraron que el genoma más abundante del S-2L era resistente a las enzimas que machacan el ADN del fago y a otras defensas que las bacterias esgrimen con destreza contra él. Pero se desconocía cómo se metían las Z en el ADN, o si era algo corriente. La inclusión de las Z es solo una entre las muchas modificaciones que se sabe que existen en el ADN de los fagos.
Para resolver estas interrogantes, un equipo dirigido por Marlière y Pierre-Alexandre Kaminski, bioquímico del Instituto Pasteur en París, secuenció el genoma del fago a principios del siglo xxi. Dieron con un gen que podría intervenir en una etapa de la síntesis del ADN con Z, pero no en otras. Como la secuencia no se parecía por entonces a nada de las bases de datos genómicas, el intento de desvelar los fundamentos del ADN con Z acabó en un callejón sin salida.
Aunque patentaron el genoma del fago S-2L, también lo hicieron público. Marlière continuó peinando las bases de datos genómicas hasta que, en 2015, apareció una coincidencia: un fago que infecta las bacterias acuáticas del género Vibrio albergaba un gen que concordaba con un tramo del genoma de S-2L. El gen codificaba una enzima que se asemejaba a una que las bacterias utilizan para sintetizar la adenina. «Fue un momento maravilloso», apunta Marlière.
En 2019, el equipo de Zhao halló otras coincidencias similares en las bases de datos. Ambos equipos demostraron que todos estos fagos tenían un gen denominado PurZ que codificaba una enzima crucial para las primeras etapas de la síntesis del nucleótido Z, que se fabricaba a partir de una molécula precursora presente en las células bacterianas. A continuación, completaron la vía metabólica gracias a otras enzimas codificadas en el genoma de las bacterias infectadas por los fagos.
Pero seguía revoloteando una cuestión clave: las enzimas que los equipos habían identificado que producían el ingrediente bruto (una molécula de nombre dZTP) para sintetizar el ADN con Z no valían para explicar la inserción del dZTP en las hebras del ADN de los fagos ni la exclusión las nucleobases de tipo A (en forma de una sustancia química de nombre dATP).
En este aspecto, las conclusiones de los equipos difieren ligeramente. En el genoma del fago de Vibrio hay un gen junto a PurZ que codifica una enzima denominada polimerasa. Esta enzima copia las hebras de ADN, y Marlière y Kaminski hallaron que incorpora el dZTP en el ADN a la vez que retira las nucleobases de tipo A que haya. Según Kaminski, «esto nos explicó por qué se excluían las A. Fue todo un logro».
Zhao considera que la historia no está completa. Su trabajo sugiere que se necesita otra enzima del fago, una que degrade el dATP intracelular y conserve el dZTP, porque ha visto que basta con incrementar la concentración de dZTP con respecto a la de dATP para engañar a la polimerasa propia de la célula para que sintetice un ADN con Z.
Faltan conexiones
Zhao resalta que «desconocemos muchas cosas». No está claro cómo se impide que las Z se incorporen en el ADN. Ni es evidente cómo se las apaña la maquinaria celular que lee el ADN para sintetizar las proteínas cuando el ADN contiene Z, porque su doble hélice tiene un aspecto ligeramente diferente al de las moléculas de ADN habituales. Kaminski añade que tampoco se conoce del todo cómo se copia el ADN con Z (se necesitarían enzimas especializadas además de la polimerasa). «Seguimos sin saber cómo funciona el sistema completo.»
Algunas enzimas del hospedador funcionan mejor y otras peor cuando trabajan sobre el ADN con Z, nos indica David Dunlap. Este biofísico de la Universidad Emory, en Atlanta, había observado que cierta enzima de Escherichia coli lo pasa mal cuando superenrolla y dobla esta doble hélice exótica. El descubrimiento de más fagos con Z en su ADN, así como de los genes que participan en la síntesis de Z, debería desvelar los beneficios que este tipo de ADN aporta a los fagos.
Para Zhao, tener estos genes a mano aceleraría las posibles aplicaciones del ADN con Z, al hacer más fácil y barata su fabricación. La robustez de este ADN haría que la técnica naciente de almacenamiento de datos en el ADN fuera más estable y duradera. Las nanomáquinas hechas de ADN con Z organizado con precisión (conocido como papiroflexia de ADN) podrían plegarse más rápido. El equipo francés está trabajando en la incorporación de Z en los genomas bacterianos. Marlière nos asegura que «tenemos células de E. coli “infestadas” de Z y no es tan tóxico como temíamos».
El trabajo de Benner ha ampliado el alfabeto genético para incluir varias nucleobases artificiales y espera que los nuevos estudios estimulen las investigaciones sobre lo poderosa que es la alteración del alfabeto genético. «El hecho de que la naturaleza haya dado un pequeño paso en la misma dirección podría ser la cafeína intelectual necesaria para conseguir que la comunidad de biólogos moleculares sea consciente de que se puede mejorar el ADN y, además, de manera beneficiosa», concluye el experto.
Ewen Callaway/Nature News
Artículo traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con permiso de Nature Resarch Group.
Referencias: «A widespread pathway for substitution of adenine by diaminopurine in phage genomes». Yan Zhou et al. en Science, vol. 372, págs. 512-516; «A third purine biosynthetic pathway encoded by aminoadenine-based viral DNA genomes». Dona Sleiman et al. en Science, vol. 372, págs. 516-520; «Noncanonical DNA polymerization by aminoadenine-based siphoviruses». Valerie Pezo et al. en Science, vol. 372, págs. 520-524, abril de 2021
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