La edición del genoma humano

HUMAN GENOME EDITING
SCIENCE, ETHICS, AND GOVERNANCE
Varios autores
National Academies Press, 2017

Sabido es que, en la interrelación entre teoría y experimentación, la incorporación de nuevas herramientas y el refinamiento de las existentes facilitan el avance de la ciencia al plantear nuevas cuestiones y generar soluciones inesperadas. En el área de la salud y la medicina, investigadores básicos y clínicos han venido aplicando desde hace años técnicas de biología molecular para tratar o prevenir la enfermedad.

Desde su introducción hace unos cinco años, la edición genómica mediante el sistema CRISPR-Cas9 se ha convertido en herramienta clave de laboratorios del mundo entero. Para aplicar la edición genómica al ser humano, importa analizar las cuestiones científicas, éticas y sociales que plantea. Conviene también examinar la capacidad de la administración pública a la hora de asegurar un uso y un desarrollo responsables de la técnica. A imagen de lo que sucede con otros avances en medicina, a la ponderación de sus beneficios hemos de contraponer la consideración sobre sus riesgos, con atención a marcos reguladores. Human genome editing: Science, ethics, and governance es la respuesta dada a tales esperanzas y preocupaciones por las Academias Nacionales de Ciencia, Ingeniería y Medicina de Estados Unidos.

La historia reciente de la ciencia registra pasos importantes en la elucidación del papel de la genética en enfermedades y estados muy dispares, desde la anemia falciforme o la distrofia muscular hasta la fibrosis quística, la sordera o la ceguera. Unos resultan de la mutación de un gen, pero la mayoría implican una compleja interrelación entre factores genéticos y ambientales. En todo caso, la investigación no cesa de progresar. Acaba de descubrirse, por ejemplo, que la mutación de la anemia falciforme surgió hace unos 7300 años para, más tarde, diferenciarse el alelo ancestral en diversos haplotipos.

Las herramientas que permiten a los investigadores alterar las secuencias de ADN para entender o mejorar su función no son nuevas. Sin embargo, en años recientes hemos asistido a una eclosión de técnicas de edición genómica que permiten cambios más fáciles, mejor controlados y más precisos del ADN. Esas medidas se basan en enzimas exógenas que cortan el ADN por lugares predeterminados, combinadas con procesos endógenos que reparan el ADN roto, lo que facilita que se añadan letras al genoma o bien que se modifiquen o eliminen algunas de las existentes.

Las secuencias genéticas dibujan solo una parte del cuadro biológico. Queda mucho por descifrar sobre cómo y cuándo se activan e inactivan los genes y sobre el papel del epigenoma. La expresión génica controlada y las alteraciones epigenéticas repercuten en el modo en que los tejidos se desarrollan y se diferencian, y presentan ramificaciones en otros ámbitos, como la oncología y la embriología.

Desde hace decenios, la comunidad científica venía cubriendo etapas en investigación genética que se prometían transformadoras de la sociedad: la técnica del ADN recombinante, la investigación sobre células madre embrionarias, la clonación humana y, por fin, el advenimiento de la edición genómica, una herramienta novedosa y muy potente. (La expresión edición genómica es más amplia que la de edición génica: la edición puede afectar a segmentos de la secuencia que no formen parte de gen alguno, como las zonas que regulan la expresión génica.)

Los nuevos métodos se apoyaron en el reconocimiento proteico de secuencias de ADN específicas, meganucleasas, nucleasas de dedos de zinc (ZFN), nucleasas efectoras de tipo activador de transcripción (TALEN) y, en fecha más reciente, el sistema CRISPR-Cas9. Este sistema de edición genómica ha constituido una bendición para los investigadores, al permitirles manipular un extenso elenco de genomas con rapidez y precisión.

Las primeras publicaciones al respecto, aparecidas en 2012 y 2013, explicaban que el sistema CRISPR-Cas9, derivado de un mecanismo bacteriano de defensa contra la infección vírica, podía domeñarse para controlar cambios genéticos en cualquier ADN, incluido el humano [véase «El descubrimiento del sistema CRISPR-Cas», por Francisco J. M. Mojica y Cristóbal Almendros; Investigación y Ciencia, octubre de 2017]. Esta nueva herramienta se ha venido empleando con gran precisión para la edición del ADN y en multitud de otras aplicaciones. La investigación tampoco cesa en este terreno: se ha acotado cierta variante de Cas9 sumamente precisa que demuestra una altísima especificidad a lo largo del genoma sin comprometer la actividad celular. Otro ejemplo es la modificación denominada «CRISPR arcoíris», un sistema que marca con suma facilidad múltiples loci genómicos de las células.

Hace poco se comprobó que el sistema CRISPR-Cas9 podía hacer algo más que servir de mecanismo de defensa frente a fagos invasores en su entorno bacteriano nativo. Trabajando con E. coli se ha observado que dicho sistema podría acelerar la evolución de algunos microorganismos. Bacterias y bacteriófagos se dotan de mecanismos de defensa y ataque para proteger su propio genoma y degradar el ajeno. El sistema CRISPR-Cas es un mecanismo de defensa bacteriano que reconoce breves secuencias del genoma del fago invasor y lo destruye con el ataque de una nucleasa. Los investigadores Pan Tao y sus colaboradores descubrieron que el sistema CRISPR-Cas podía acelerar también la evolución del fago. Ello podría constituir una espada de doble filo que aportara ventajas a la supervivencia de bacterias y fagos, induciendo su coevolución y abundancia sobre la Tierra.

En líneas generales, la edición genómica puede aplicarse a dos objetivos muy amplios: intervenciones somáticas e intervenciones de la línea germinal. La investigación básica puede centrarse en los mecanismos celulares, moleculares, bioquímicos, genéticos o inmunológicos, incluidos los que afectan a la reproducción y al desarrollo de la enfermedad, así como en las respuestas al tratamiento. En su mayor parte, la investigación básica sobre células humanas utiliza células somáticas; es decir tipos celulares no relacionados con la reproducción (células de la piel, hígado, pulmón, etcétera). Sin embargo, hay también trabajos que utilizan células de la línea germinal: embriones tempranos, óvulos, espermatozoides y células que dan origen a óvulos y espermatozoides. Estos casos entrañan consideraciones éticas y reguladoras a propósito de la forma en que se recaban tales células y los fines que persigue la investigación básica [véanse «La cumbre sobre edición genética en humanos concluye con opiniones divergentes», por Sara Reardon, Investigación y Ciencia, febrero de 2016; y «Edición genética de embriones humanos», por Nerges Winblad y Fredrik Lanner, Investigación y Ciencia, octubre de 2017].

A diferencia de la investigación básica, la investigación clínica se refiere a las intervenciones en humanos. En los países que poseen regulaciones complejas al respecto, las posibles aplicaciones deben pasar una fase de investigación supervisada antes de ponerlas al alcance de los pacientes. Las aplicaciones clínicas de la edición genómica que afectan a las células somáticas condicionan solo al paciente, lo mismo que cualquier otra terapia a la que se someta; no repercuten en la progenie. En cambio, las intervenciones en la línea germinal se proponen alterar el genoma, de suerte que afectaría no solo al hijo engendrado, sino también a sus descendientes.

La edición genómica fue nombrada método del año 2011 por la revista Nature Methods. En particular, el sistema CRISPR-Cas9 de edición genómica fue reconocido como hito del año en 2015 por Science. Esta técnica ha despertado el interés de científicos de todo el mundo en razón de su influencia directa sobre procesos biológicos fundamentales y sobre la salud y el bienestar humanos. Una promoción que, como en otras ocasiones de la historia de la ciencia, no va exenta de objeciones graves ante posibles repercusiones en lo concerniente a enfermedades, condicionamiento de la progenie y profundización en las diferencias sociales.