Del cerebro materno

Un reciente estudio de nuestro laboratorio muestra cómo la prolactina, una hormona que participa en el desarrollo de las mamas y la producción de leche, y los lactógenos placentarios, moléculas de estructura similar a la prolactina producidas por la placenta, actúan sobre el cerebro de las ratonas embarazadas y lactantes. Nuestros datos sugieren que estas hormonas modulan la función de ciertos núcleos cerebrales, contribuyendo a los importantes cambios comportamentales que sufren las hembras durante la maternidad, como el incremento de la agresividad.

El cuidado de las prole recae sobre las hembras de alrededor de un 90 % de especies de mamíferos, y es esencial para su supervivencia. Por ejemplo, las crías de ratón nacen sin pelo y antes de que su sistema nervioso se halle completamente desarrollado: ciegas, incapaces de desplazarse, incluso de defecar por sí mismas. Las madres ratonas deben amamantarlas, mantenerlas calientes para prevenir su muerte por hipotermia, lamerlas tanto para limpiarlas como para estimular la defecación... El trabajo materno ocupa la totalidad del tiempo de la madre hasta el destete de las crías, y para llevarlo a cabo, el cerebro de la hembra ha de sufrir adaptaciones plásticas que provocan cambios en su comportamiento. Uno de los cambios más notables que acompañan a la maternidad es la disminución de la ansiedad y el incremento en la agresividad. Además de los comportamientos dirigidos directamente a las crías, las madres han de defenderlas. Este último comportamiento de defensa se conoce como agresión maternal, ya que las hembras atacan fieramente a los intrusos, especialmente sin son machos, que son infanticidas.

Un estudio reciente de nuestro grupo, realizado por la investigadora Ana Martín-Sánchez, mostró que las hembras de ratón de laboratorio son casi espontáneamente maternales: al agrupar hembras vírgenes con madres lactantes, las vírgenes participaban en la construcción del nido, limpiaban a las crías e incluso se tendían sobre ellas para darles calor, pese a no poder amamantarlas. Sin embargo, estas hembras vírgenes "comadres" presentaban una diferencia crucial con las madres: no defendían a las crías de un macho intruso, es decir, no eran agresivas [1]. Otros estudios muestran que estas hembras maternizadas tampoco presentan una disminución en la ansiedad comparable a la que ocurre en las madres. Por lo tanto, la agresión maternal y la disminución de la ansiedad han de depender de los cambios hormonales que se producen durante la preñez y la lactancia. 

Y es que el embarazo y la lactancia provocan una tormenta hormonal en las hembras. Una de las hormonas esenciales para la maternidad es la prolactina, implicada en el desarrollo de las mamas, la producción de leche y el ajuste energético. La prolactina se produce en la adenohipófisis, una glándula del sistema neuroendocrino que se encuentra en la base del encéfalo. Las células adenohipofisarias productoras de prolactina liberan esta hormona al torrente sanguíneo, y desde allí, la prolactina puede transportarse de nuevo hacia el encéfalo mediante mecanismos que todavía no comprendemos en profundidad [2]. La producción de prolactina desde la hipófisis varía según el estado fisiológico de la hembra, de manera que es máxima durante la lactancia, media en hembras no embarazadas, y mínima durante el embarazo. No obstante, la placenta produce unas moléculas muy similares a la misma, denominadas lactógenos placentarios. Diversos estudios han implicado tanto a la prolactina como los lactógenos placentarios en la promoción de los comportamientos maternales.

Para entender mejor cómo la prolactina y los lactógenos son capaces de promocionar dichos comportamientos, Hugo Salais-López, investigador predoctoral de nuestro laboratorio, ha mapeado los núcleos cerebrales donde estas hormonas están actuando en hembras vírgenes, preñadas y lactantes de ratón, en un trabajo recientemente publicado en la revista Brain Structure & Function [3]. Para ello, se ha valido de la detección por métodos de inmunohistoquímica de una molécula de señalización a través de la cual la prolactina y los lactógenos ejercen sus acciones, la STAT5 (Figura 1).

 

Figura 1. Cuando los neuropéptidos y neurotransmisores se unen a sus receptores en la membrana de las neuronas, se desencadena lo que se conoce como una cascada de señalización intracelular, una serie de acontecimientos bioquímicos por los cuales diversas moléculas sufren modificaciones que tienen como consecuencia, por ejemplo, un cambio en los patrones de expresión génica de dichas células. En el caso de la prolactina (PRL) y los lactógenos, se sabe que cuando se unen a su receptor en la membrana de las células (PRLR) provocan la activación de la cascada de señalización JAK/STAT, que desencadena la fosforilación (P) de la proteína de señalización STAT5, que viaja al núcleo y provoca cambios en la expresión génica. 

Como era de esperar, la señalización lactogénica en el cerebro de las hembras preñadas y lactantes es mucho más abundante que en hembras vírgenes. En estas últimas, la prolactina actúa sólo en un subconjunto de los núcleos que se ven activados en las madres, y además, su intensidad depende de las hormonas ováricas: la señalización prolactinérgica es mayor en animales que recibieron un tratamiento con estradiol y progesterona, es decir, animales que se encontraban en la fase de celo.

El mapeo muestra que los lactógenos activan una mayor cantidad de neuronas en diversos núcleos cerebrales durante la preñez, la lactancia, o durante ambas, en comparación a la baja activación que ocurre en las hembras vírgenes. Así pues, la amígdala central, implicada en el control del miedo y la ansiedad, muestra mayor actividad durante la preñez; el área preóptica hipotalámica, crucial para que las hembras cuiden de sus crías, muestra mayor actividad durante la lactancia; otras regiones, como la amígdala medial, que recibe la información feromonal y por lo tanto es esencial para el reconocimiento olfativo de las crías, y también de otros congéneres¹, muestran un incremento de activación tanto durante la preñez como durante la lactancia.

Uno de los resultados que más llama la atención del trabajo de Hugo es que la activación de STAT5 es indistinguible en hembras preñadas y en hembras preñadas a las que se les bloqueó la producción de prolactina adenohipofisaria mediante un tratamiento farmacológico. Esto significa que los lactógenos placentarios son suficientes para ejercer acciones en el cerebro de las futuras madres (Figura 2).

Figura 2. Distribución de pSTAT5 en el cerebro de hembras preñadas de ratón, a la izquierda en el área preóptica medial y a la derecha en la amígdala medial. La detección inmunohistoquímica de pSTAT5 marca en color marrón los núcleos de las células cuyos receptores de prolactina se encontraban activados por lactógenos placentarios. 

El hecho de que algunas de las regiones mapeadas muestren incrementos en la activación por lactógenos ya durante la preñez sugiere que el modelado del cerebro de las futuras madres comienza mucho antes del parto, preparando a las madres para el reto que van a asumir. Esto sugiere, además, que los cambios hormonales que sufren las hembras durante la preñez y la lactancia son importantes para modular su comportamiento. De hecho, el incremento de la agresividad aparece en las hembras poco antes del parto. Nuestros datos y otras evidencias sugieren que la prolactina y los lactógenos pueden ser cruciales para la aparición de la agresión maternal, pero tenemos que hacer más experimentos para determinar cómo y cuál es la región cerebral que controla este comportamiento. Conocer los mecanismos que regulan la agresión maternal, es decir, los mecanismos por los cuales un animal que no es agresivo se vuelve agresivo en un determinado momento, y de manera reversible, nos podría dar pistas sobre las raíces del comportamiento violento en ciertas patologías.

Dicho esto, en muchas especies, incluyendo alrededor de un 10 % de las especies de mamíferos y la mayoría de las aves, el cuidado de la prole recae en ambos progenitores. De hecho, en algunas especies de aves, anfibios o peces, el cuidado de la prole es exclusivamente paterno. La prolactina es una hormona evolutivamente conservada, que está presente en estas especies, y por supuesto, en machos, por lo que es posible que también pueda actuar en sus cerebros para promocionar el comportamiento paternal. Pero de eso hablaremos otro día.

Referencias

1. Martín-Sánchez A, Valera-Marín G, Hernández-Martínez A, Lanuza E, Martínez-García F, Agustín-Pavón C. Wired for motherhood: induction of maternal care but not maternal aggression in virgin female CD1 mice. Front Behav Neurosci. 2015 Jul 23;9:197.
2. Brown RS, Wyatt AK, Herbison RE, Knowles PJ, Ladyman SR, Binart N, Banks WA, Grattan DR. Prolactin transport into mouse brain is independent of prolactin receptor. FASEB J. 2016 Feb;30(2):1002-10. 
3. Salais-López H, Lanuza E, Agustín-Pavón C, Martínez-García F. Tuning the brain for motherhood: prolactin-like central signalling in virgin, pregnant, and lactating female mice. Brain Struct Funct. 2016 Jun 25. [Epub ahead of print]

Notas

1. Otro estudio de nuestro laboratorio, en colaboración con la Universidad de Liverpool, demostró que la feromona Darcina, que se encuentra en la orina de machos de ratón, pero no en la de hembras o machos prepúberes, desencadena los niveles más elevados de agresividad en las hembras. La amígdala medial, por tanto, puede estar implicada en el reconocimiento de esta feromona y por lo tanto en la agresión. Referencia: Martín-Sánchez A, McLean L, Beynon RJ, Hurst JL, Ayala G, Lanuza E, Martínez-Garcia F. From sexual attraction to maternal aggression: when pheromones change their behavioural significance. Horm Behav. 2015 Feb;68:65-76.

Carmen Agustín Pavón para Investigación & Ciencia